近日，我院符雷蕾和张岚研究小组在药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry，2022；DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01097（中科院药物化学一区，影响因子：8.039）上以太阳成集团tyc151cc为第一单位发表题为“Inhibiting sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) in HBV-related diseases: From biological function to therapeutic potential”的综述。符雷蕾副教授为最后通讯作者；硕士研究生陈思伟、张岚副教授为共同第一作者；华西医院胃肠外科陈亿教授为共同通讯作者。
目前，全球有超过两亿五千万人正遭受乙型肝炎病毒（HBV）感染。中国是HBV感染的重灾区，感染人数约占全世界总数的1/3，且每年超过30万人死于感染导致的肝硬化和原发性肝癌。然而，现有的乙肝治疗药物不能彻底清除患者体内的HBV，必须终身服药以降低体内的病毒载量，否则将承受极高的患癌风险。HBV感染难以治愈的主要原因在于病毒感染细胞后产生难以清除的cccDNA，其在肝细胞的增殖过程中不断稀释、丢失；而又通过新感染病毒得到补充。 因此，抑制病毒不断感染新生肝细胞具有十分重要的意义。
2012年，李文辉教授发现钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是HBV及其卫星病毒HDV感染人的进入受体，为HBV感染的治疗提供了新靶点。 NTCP，作为肝细胞基底外侧膜上的一种跨膜蛋白，是HBV进入肝细胞的功能性受体。 HBV进入肝细胞始于其大包膜蛋白上的PreS1结构域与肝细胞膜上HSPGs低亲和力结合; 然后PreS1高亲和力地结合到其受体NTCP上；辅助受体EGFR促进NTCP定位于细胞膜，增加其对HBV的暴露，并通过网格蛋白介导的内吞作用触发HBV-NTCP-EGFR复合物的内化，将病毒带入肝细胞。这一发现是乙肝病毒研究领域 30 年来里程碑式的突破， 揭示了HBV和HDV感染的分子机理，有助于开发更有效的潜在靶向治疗药物。
符雷蕾和张岚研究小组长期从事靶向NTCP的小分子候选药物发现及其抗HBV相关疾病的作用机理研究。近年来，已累计发表相关SCI学术论文多篇（Cell Prolif 2014, 47 (4), 326-335. Bioorg Med Chem 2015, 23 (5), 976-984. Eur J Med Chem 2018, 147, 205-217. Bioorg Med Chem Lett 2019, 29 (19), 126623. Chinese Chem Lett 2020, 31 (6), 1422-1426.）；这些工作相继报导了多个活性好、选择性强的NTCP的小分子抑制剂。
在本文中，符雷蕾和张岚研究小组重点阐述了NTCP的结构特征、生物学功能和一系列靶向NTCP的小分子化合物与生物大分子候选药物。此外，还系统性总结并讨论了现有的氨基酸突变的实验结果；并结合基于人工智能预测工具分析了NTCP的潜在药物结合位点。这些都为发现抗HBV感染以及相关疾病的靶向NTCP药物发现提供重要线索和理论依据。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01097
